Das Spiel ist Teil der Amerikanischen Saga von Assassin's Creed und spielt zeitlich zwischen den Ereignissen von Assassin's Creed 2 und Assassin's Creed Black Flag. Es gibt also keine direkte Verbindung zwischen den drei Spielen, aber sie sind alle Teil derselben Geschichte und derselben Welt.
Assassin's Creed Liberation HD bietet eine eigenständige Geschichte, die sich auf Aveline de Grandpré und ihre Abenteuer in New Orleans konzentriert. Es gibt einige Verbindungen zu den anderen Spielen der Reihe, aber es ist nicht unbedingt notwendig, sie zu kennen, um das Spiel zu genießen.
Insgesamt ist Assassin's Creed Liberation HD ein wichtiger Teil der Amerikanischen Saga von Assassin's Creed und bietet eine interessante Geschichte und ein einzigartiges Setting, das es von den anderen Spielen der Reihe unterscheidet.